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Interview d'Etienne HIRSCH

FRC

 

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Le Docteur Etienne Hirsch est Directeur de Recherche et Responsable d’un laboratoire à l’hôpital de la Pitié Salpêtrière à Paris. Son laboratoire est placé sous les trois tutelles de l’Université Pierre et Marie Curie (UPMC), de l’INSERM (U975) et du CNRS (UMR7225). Et il est depuis janvier 2009 directeur adjoint du nouveau Centre de Recherche de l’Institut du Cerveau et de la Moëlle Epinière (CRICM) situé dans l’enceinte du groupe hospitalier de la Pitié-Salpêtrière a Paris.

Il a été pendant plusieurs années Président du Conseil scientifique de la FRC jusqu'à fin 2009, et parallèlement Président de la Société des Neurosciences qui regroupe plus de 2500 chercheurs français spécialisés dans ce domaine.

Question 1

En 2000 il existait déjà la Fondation pour la Recherche Médicale, l’Institut Pasteur…. Qu’est-ce qui vous a séduit, convaincu, intéressé dans le projet de la FRC au moment de sa création ?

Réponse 1


Etienne HIRSCH : C’était vraiment une nécessité. À l’époque la Fondation pour la Recherche Médicale faisait déjà un travail exceptionnel et disposait de fonds très importants. Elle accordait des bourses pour que des étudiants puissent réaliser leurs thèses, ou leurs DEA. Toutefois, les laboratoires de recherche répartis sur l’ensemble du territoire en neurosciences ou en psychiatrie n’étaient pas assez soutenus pour réaliser leur travail de recherche. De plus les équipes ne travaillaient pas ensemble.
De son côté, l’Institut Pasteur travaillait dans des domaines excessivement variés et il est basé à Paris et n’a donc pas d’activité de financement en régions.
L’idée de la FRC était donc de créer une structure qui soutienne la recherche spécifiquement sur le système nerveux et de donner à cette recherche les moyens de se développer. Éviter le saupoudrage, rassembler, faire travailler ensemble des équipes complémentaires, partant du principe que la transversalité génèrera davantage de connaissances que si chacun continue à travailler de manière isolée.

 

Le deuxième constat qui a présidé à la création de la FRC c’est que les principales associations de patients atteints de maladies neurologiques fonctionnaient de la même manière, c’est-à-dire de manière isolée, chacun travaillant dans son coin sans transmission d’informations, sans mutualisation de moyens. Là aussi le projet de la FRC était de démontrer qu’on pouvait faire travailler ensemble ces associations pour le bénéfice de chacune d’entre elles.

 

Le troisième constat était qu’il semblait évident qu’une action devait être menée auprès du grand public mais également auprès des tutelles pour mieux faire connaître les maladies neurologiques et faire comprendre l’urgence à encourager la recherche dans ce domaine.

Question 2

Les statuts de la FRC prévoient que le Président de son Conseil Scientifique soit alternativement fondamentaliste et clinicien. Pouvez-vous en quelques mots rappeler à nos lecteurs la différence entre la recherche fondamentale et la recherche clinique et expliquer les raisons de cette volonté d’alternance ?

Réponse 2


Etienne HIRSCH : En général, les neurologues font leurs recherches directement sur les patients. Un spécialiste de la maladie de Parkinson par exemple va essayer de trouver de nouveaux traitements pour ces patients, mais il ne pourra le faire que par des actions menées directement sur le patient (IRM, prélèvements sanguins).
De leur côté les chercheurs qui travaillent dans des laboratoires de recherche « pre-clinique » ou « fondamentale » vont travailler sur les cellules. Ils vont essayer par leurs essais en quelque sorte de mimer la réalité observée par les cliniciens pour comprendre ce qui se passe au niveau cellulaire, essayer de déterminer des cibles. Ils vont ensuite tester des médicaments sur ces cibles.
La recherche transversale consiste à faire travailler ensemble chercheurs fondamentalistes et cliniciens qui vont en quelque sorte faire des allers-retours, discuter ensemble, partager leurs observations et les résultats de leurs essais pour mieux parvenir à mettre au point des traitements.

 

À partir des résultats très satisfaisants obtenus pour certains cas de la maladie de Parkinson par la stimulation électrique on a pensé qu’il serait intéressant de voir si cette application pouvait utilement être utilisée dans d’autres maladies entraînant des troubles des mouvements, des émotions ou des fonctions cognitives. Et c’est ainsi qu’on est en train de se rendre compte que la stimulation électrique peut sans doute avoir des effets positifs dans d’autres pathologies que la maladie de Parkinson, comme les Troubles Obsessionnels Compulsifs (TOC), certaines formes de dystonie, mais également dans certaines formes de dépression.

 

C’est une démonstration très concrète de l’intérêt de mener des travaux de manière transversale.

 

Un autre exemple illustrant l’importance d’un travail dans un état d’esprit fédérateur : aux Etat-Unis, certaines fondations ou associations financent les travaux de sociétés privées qui travaillent en relation étroite avec des chercheurs fondamentalistes et cliniciens ; dès que les fondamentalistes identifient de nouvelles cibles, ces sociétés qui sont souvent des start-up vont mettre au point les molécules chimiques permettant d’avoir une action sur les cibles en question, et les faire ensuite valider par des chercheurs cliniciens. L’objectif est d’ainsi accélérer la découverte et la mise au point de nouveaux traitements.

 

Avant la naissance de la FRC, il y avait vraiment un mur entre chercheurs cliniciens et fondamentalistes. Fort heureusement les nouvelles générations qui ont été formées, il y a une trentaine d’années ont accepté de travailler ensemble ; des chercheurs cliniciens ont commencé à s’intéresser à la recherche fondamentale et réciproquement.
La FRC a vraiment joué un rôle d’interface entre ces chercheurs, mais également un rôle d’interface entre les sociétés savantes, qui ne se parlaient pas davantage…
La FRC a mis en place des liens étroits avec la Société des neurosciences, puis avec la Société française de neurologie et ce faisant elle a vraiment contribué à rapprocher les équipes, avec toujours la volonté d’accélérer la mise au point de nouveaux traitements.


La FRC a souhaité appliquer cette alternance fondamentaliste –clinicien dans la gestion de son conseil scientifique pour s’assurer que les travaux financés par ses appels d’offres seront toujours bien conformes à cette façon de procéder, c’est-à-dire de privilégier le financement de programmes de recherche transversaux (qui pourront à terme concerner plusieurs maladies) et pluridisciplinaires (associant fondamentalistes et cliniciens).

Question 3

Quel a été au long de toutes ces années le rôle du Conseil scientifique de la FRC ? Selon quels critères et quelles procédures les lauréats des appels d’offres ont-ils été sélectionnés ?

Réponse 3


Etienne HIRSCH : Le premier rôle du conseil scientifique est d’évaluer la qualité des projets qui sont financés avec l’argent des donateurs. Le conseil scientifique est le garant de cette qualité scientifique. Il s’appuie pour apporter sa caution sur les avis de rapporteur fondamentalistes et cliniciens de très haut niveau. Chaque dossier de candidature est examiné par un rapporteur interne membre du conseil scientifique, par un rapporteur externe français et par un rapporteur externe étranger. Ceux-ci sont désignés en fonction de leur expertise dans le domaine des dossiers à évaluer. La qualité du travail effectué par les membres du conseil scientifique est à mon avis remarquable.

 

Le deuxième rôle du conseil scientifique de la FRC est d’aider la cellule communication de la Fédération dans ses actions auprès du grand public et des donateurs. Le conseil d’administration, ou la cellule communication de la FRC vont solliciter un avis médical ou scientifique auprès des membres du conseil scientifique à chaque fois que nécessaire. C’est ainsi que la FRC a pu acquérir la légitimité dont elle bénéficie aujourd’hui. Toutefois, le conseil scientifique n’assume la responsabilité que des documents qui ont été portés à sa connaissance et qu’il a validés ou bien auxquels il a été associé.

Question 4

Comment et quand savoir si les projets financés par les donateurs ont été « utiles » ?

Réponse 4


Etienne HIRSCH : Dans le monde scientifique pour évaluer la qualité des travaux de recherche, il y a un critère utilisé par toutes les instances et reconnu par la communauté dans le monde entier, c’est la publication d’articles scientifiques qui permettent d’être utiles à l’ensemble de la communauté. Le meilleur moyen de vérifier si les projets sont de qualité, c’est de comptabiliser le nombre de fois où ces articles ont été cités dans les autres articles publiés dans des revues spécialisées. En général, il faut compter entre deux et cinq ans après l’obtention du financement pour que commencent les publications.
Le second critère est bien sûr la qualité des revues dans lesquelles les publications sont parues. Parmi les dix plus reconnues, on peut citer « Nature, Science, Cell, New England, Journal of Medecine, Lancet, … ».
Les lauréats des appels d’offres de la FRC sont en principe tenus d’informer la Fédération des publications sur leurs travaux de recherche, et en principe de citer la FRC dans les publications faisant référence aux travaux financés par son intermédiaire.
Par ailleurs, ils doivent bien sûr adresser à la FRC un rapport scientifique et financier deux ans après l’obtention de leur financement.
Ces informations sont disponibles sur simple demande.

Question 5

Estimez-vous que l’apport de la FRC soit globalement satisfaisant ?

Réponse 5


Etienne HIRSCH : Je crois que la FRC, au long de ces dix années, a vraiment eu un rôle très important dans la vie de la communauté scientifique. Quand elle a été créée, la communauté avait un peu envie de baisser les bras. La recherche était en pleine crise financière. La création de la FRC a eu un effet psychologique en affichant clairement la volonté de développer et de soutenir la recherche spécifique aux neurosciences. Les appels d’offres de la FRC sont maintenant attendus chaque année par la communauté des chercheurs. Mais s’ils sont satisfaisants, les résultats sont encore bien en dessous de ce qu’il faudrait pour pouvoir être vraiment compétitif. Il faudrait pouvoir multiplier par dix les sommes attribuées à la recherche. Il convient aussi de saluer le formidable apport des rotariens dans le cadre du partenariat mis en place avec la FRC. Les sommes collectées par l’intermédiaire des rotariens ont permis de doter de matériels sophistiqués et coûteux des équipes de recherche dans toute la France.
Aussi, la FRC est devenue un acteur incontournable de la recherche en neurosciences en France.

Question 6

Depuis la date de création de la FRC, en 2000, les avancées dans le domaine des neurosciences ont été considérables. Quelles sont selon vous les trois plus importantes, et pour quelles raisons ? (Dans le domaine de la recherche fondamentale).

Réponse 6


Etienne HIRSCH : En 2003, la FRC a financé les travaux de l’équipe de Daniel Choquet et Marie-Laure Martin Négrier à Bordeaux. C’était un projet d’imagerie cellulaire. La question posée par l’équipe était « comment des molécules chimiques se promènent-elles dans les neurones ? ».
Un médicament va agir en se liant sur des récepteurs et agir un peu comme une clé pour ouvrir une serrure (le médicament étant représenté par l’image de la clé). Pour ouvrir la porte, c’est-à-dire pour soigner, ou pour corriger les dysfonctionnements cellulaires entraînés par la maladie, on est obligé d’utiliser plusieurs clés car différents types de serrures existent, et différentes cellules sont concernées.
Cette équipe s’est rendu compte que les serrures ne sont pas figées une fois pour toutes, mais qu’au contraire, elles sont en quelque sorte mouvantes. Et que si on met la clé dans une première serrure, on va provoquer une réaction au niveau d’une autre serrure.
Pour mener ses travaux, cette équipe a utilisé une technique microscopique à très haute avec résolution. L’application clinique immédiate de cette découverte, c’est de trouver quelle association va permettre de favoriser l’effet du médicament.
Puis se pose la question de ce qui se passe lorsque l’on donne un médicament plusieurs fois : la deuxième prise est-elle vraiment efficace ? Passe-t-elle par la bonne « voie » pour provoquer l’effet recherché ? Si une voie s’est révélée la bonne pour la 1ère dose va-t-elle être la bonne pour la deuxième dose ? Ou bien faut-il en trouver une autre ? Cette démarche permet de comprendre avec précision les mécanismes qui vont permettre aux médicaments de provoquer l’effet recherché au niveau des cellules !


En 2008, l’équipe du Dr Choquet a obtenu un financement du European Brain Research Council, qui est un organisme excessivement sélectif au niveau européen. Le niveau de compétitivité est particulièrement élevé et l’obtention d’un financement par cette organisation est un signe manifeste de reconnaissance par la communauté internationale. Cette récompense est indirectement un hommage rendu à la qualité du conseil scientifique de la FRC qui a soutenu cette équipe dès les débuts de ses travaux.

En 2004, la FRC a soutenu les recherches de l’équipe de Pierre Marie LLEDO de l’Institut Pasteur à Paris. Ce travail concernait la compréhension du mécanisme de l’olfaction : comment les neurones parlent-ils entre eux pour comprendre les odeurs ? Comment ces cellules sont-elles stimulées par des odeurs ? Pierre Marie LLEDO s’est rendu compte que lorsque l’on soumet un animal à de nouvelles odeurs, de nouvelles cellules se créent.
Tout au long de notre vie, de nouvelles odeurs entraînent dans notre système nerveux l’apparition de nouvelles cellules, de nouveaux neurones.
Ce qui suppose que certains types de neurones correspondent sans doute à certains types d’odeurs. Cette information peut se révéler capitale pour comprendre les raisons de la perte de l’odorat dans certaines pathologies.

 

On est arrivé à identifier l’endroit précis de notre cerveau où de nouveaux neurones se créent au moment de la mise en relation avec de nouvelles odeurs.

 

Par ailleurs on a découvert que des personnes atteintes de la maladie de Parkinson avaient avant que la maladie ne soit diagnostiquée montré des difficultés à reconnaître certaines odeurs.

 

La mise en commun de ces deux informations va très certainement permettre un jour de diagnostiquer plus précocement chez des sujets jeunes la possibilité de développer la maladie de Parkinson et donc peut-être un jour de prévenir voir d’empêcher l’apparition de cette maladie.

 

Si l’on parvient à comprendre comment notre système nerveux renouvelle certaines de ses cellules, on pourra peut-être aussi envisager de renouveler des cellules endommagées ou peut-être même de les remplacer.

 

Le dernier exemple que je souhaiterais présenter est celui de l’équipe du Dr Mohamed Jaber du CHU de Poitiers car il illustre l’intérêt de la recherche fondamentale pour développer de nouveaux traitements pour les maladies neurologiques.

 

La maladie de Parkinson est caractérisée par une mort des neurones qui produisent de la dopamine et l’équipe du Dr Jaber a greffé chez l’animal des neurones dopaminergiques pour voir comment ils peuvent corriger cette perte neuronale. Toutefois, ces neurones ont besoin de bien s’intégrer dans le tissu de l’hôte.

 

Pour mieux comprendre, je vais faire une analogie : on pourrait dire que le cerveau, à certains moments, a besoin de « boire » de la dopamine ; il a en quelque sorte soif de dopamine. À certains moments seulement. Pas à d’autres. Cette régulation est effectuée par un réseau de neurones qui va stimuler ou diminuer le degré de soif de dopamine. Or jusqu’à présent les greffes de cellules étaient faites à un endroit où justement cette régulation ne se fait pas ! Le Dr Jaber a pour la première fois effectué une greffe dans une zone où il a pu prouver que la régulation de la dopamine se faisait correctement. Entre l’endroit où l’on introduisait auparavant les cellules greffées et la zone de régulation, il y avait une distance de 3 cm ! Les cellules libéraient donc de la dopamine mais pas correctement.

 

Cette découverte actuellement effectuée chez l’animal, sera nécessairement utile pour toutes les autres pathologies neurodégénératives si elle se vérifie chez l’homme.

 

En effet, pour l’instant les travaux de l’équipe de Mohamed Jaber ont été réalisés chez le rat, il serait donc totalement prématuré de tirer des conclusions trop optimistes avant qu’elle n’ait été confirmée chez l’homme.

Question 7

La FRC n’attribue pas de financements à des étudiants. Pour quelles raisons ?

Réponse 7


Etienne HIRSCH : Les étudiants ont d’autres possibilités d’obtenir des financements : le Ministère de la Recherche attribue des salaires pour des travaux de thèses. Les régions également. Les jeunes cliniciens peuvent postuler aux appels d’offres de la Fondation pour la Recherche Médicale, la FRC a délibérément choisi de ne pas refaire ce qui était déjà fait par d’autres. Les libéralités ne sont pas autorisées pour les étudiants. Or lorsque l’on finance des salaires, on doit également payer les charges correspondantes. La FRC a donc choisi de ne pas financer de salaires ni pour des étudiants ni pour des chercheurs.